In vier Forschungsschwerpunkten werden chemische Synapsen als Schlüsselstrukturen der neuronalen Kommunikation untersucht. Von zentralem Interesse sind dabei die molekulare Organisation subsynaptischer Strukturen, deren Zusammenbau während der Entwicklung und deren Dynamik bei der Expression synaptischer Plastizität.

1) Die aktive Zone – molekulare Organisation und Ontogenese des präsynaptischen Apparates zur Freisetzung von Neurotransmitter

W. Altrock, A. Fejtova, E. Gundelfinger

Untersuchungen an Gerüstproteinen der Cytomatrix an der aktiven Zone (CAZ), wie Bassoon und Piccolo, haben wichtige Beiträge zum Verständnis der molekular-funktionellen Organisation des Synaptischen-Vesikel-Cyclus geliefert. Dieser Cyclus liegt der regulierten Freisetzung von Transmitter zu Grunde. Studien zur Zielsteuerung von Bassoon (Bsn) und Piccolo (Pclo) während der Hauptphase der Synapsenbildung führten zur „Transport-Vesikel-Hypothese“ über den Zusammenbau der CAZ (A). So genannte Piccolo-Bassoon-Transportvesikel (PTV, Pfeile) werden an Membranen des trans-Golginetzwerks gebildet (1), vermutlich an Mikrotubuli in Axone transportiert (2) und bei Bedarf in die präsynaptische Plasmamembran eingebaut (3). Weitere Untersuchungen in diesem Projekt lieferten wichtige Daten zu (C) Struktur und Funktion von Bandsynapsen in Retina und Innenohr und (B) zum Aufbau des Proteinnetzwerks in der CAZ.

Abb. 1 A - Hypothese zur Entstehung der aktiven Zone während der Hirnentwicklung

Abb. 1 B - Molekulare Organisation der aktiven Zone

Abb. 1 C - Bandsynapsen – ein Modell zum Studium der präsynaptischen Cytomatrix

2) Molekulare Organisation und Dynamik der Postsynapse – neuromuskuläre Synapsen der Drosophila-Larve als Modell

U. Thomas

Dlg (Discs large) ist ein prototypisches Gerüstprotein der MAGUK-Familie, das wie seine Säugerhomologen an Synapsen stark angereichert ist und dort eine Vielzahl physiologisch und strukturell bedeutsamer Proteine gruppiert. Die synaptische Lokalisierung und der Turnover von MAGUKs stellen daher potentielle Ziele plastizitätsbezogener Regulation dar. Wir nutzen die neuromuskulären Verbindungen (NMJs) von Drosophila-Larven als ein gut etabliertes Modellsystem für glutamaterge Synapsen, um die epistatischen Beziehungen zwischen Dlg und seinen Interaktionspartnern im subsynaptischen Proteinnetzwerk zu analysieren (oben) und die Dynamik von Dlg unter verschiedenen Bedingungen zu erfassen (unten).

Abb. 2 -Die neuromuskuläre Synapse der Taufliegenlarve – eine glutamaterge Modellsynapse

Eine weitere Fragestellung in diesem Schwerpunkt ist die potentiell organisatorische Rolle von Zn2+-Ionen für die Postsynaptische Dichte (PSD) an excitatorischen Synapsen des Vertebratenhirns (Gundelfinger et al., 2006, TIBS, 31, 366 pubmed science direct).

3) Die extrazelluläre Matrix an der Synapse – Perineuronale Netze und synaptische Plastizität

R. Frischknecht, C. Seidenbecher

Perineuronale Netze (PNN) stellen eine spezialisierte Form der extrazellulären Matrix dar (grün in A und B). Sie umgeben Zellkörper, Dendriten und Synapsen (rot in A und B) einer Vielzahl von Neuronen im ZNS. Die PNN sind aus dem Polyzucker Hyaluronsäure (grün in A und B) und den hauptsächlich von Glia-Zellen produzierten Proteoglycanen der Familie der Lecticane, wie Brevican und Neurocan aufgebaut. Durch Studien an knock-out Mäusen der beiden Lecticane konnte ein direkter Einfluss der verschiedenen PNN-Moleküle auf die synaptische Plastizität nachgewiesen werden. In verschiedenen Projekten und Zusammenarbeiten werden die Zusammensetzung der PNN und verschiedene Hypothesen zur ihrer Wirkungsweise untersucht: 1) Wirken PNN als Diffusionsbarriere für membranständige Proteine, wie etwa AMPA-Rezeptoren? 2) Wie sind PNN im perisynaptischen Bereich verankert? 3) Wie sind PNN molekular organisiert? 4) Isolieren die PNN Synapsen und beeinflussen so die Diffusion von löslichen Proteinen beispielsweise von trophischen Faktoren oder Neurotransmittern?

Abb. 3 - Die Extracelluläre Matrix an zentralnervösen Synapsen

4) Genetic Imaging – ‚Synaptogenetik‘ des menschlichen Gehirns

(Zusammenarbeit mit der Abteilung Verhaltensneurologie und Institut für Psychologie der OvGU im Rahmen des Paktes für Forschung und Innovation der WGL).

Zusammenarbeit

Zusammenarbeiten im IfN: Abt. Neurophysiologie; Abt. Akustik, Lernen, Sprache; Abt. Verhaltensneurologie; FG Neurogenetik, FG Zellbiologie, SL Molekularbiologische Techniken; SL Elektronen- und Laserscanning-Mikroskopie; SL Verhaltenspharmakologie; SL Nicht-invasive Bildgebung.

Nationale und Internationale Zusammenarbeiten: Craig C. Garner, Palo Alto; Noam E. Ziv, Haifa; Antoine Triller, Paris; Daniel Choquet, Bordeaux; Vivian Budnik, Worchester; Elisabeth Knust, Düsseldorf; Jimena Sierralta, Santiago de Chile; James Bowie, Los Angeles; Helmut Brandstätter, Erlangen; Stefan Siegrist, Göttingen; Tobias Böckers, Ulm; Tobias Moser, Göttingen; Andreas Faissner, Bochum; Guus Smit & Ka wan Li, Amsterdam.

Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft; Europäische Kommission; BMBF; Kultusministerium des Landes Sachsen-Anhalt; German-Isreali Foundation; Max-Planck-Forschungspreis (AvH-Stiftung/MPG); Fonds der Chemischen Industrie.

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