Leitender Wissenschaftler: Ulrich Schröder

Die Rolle von Ionenkanälen und Ionenaustauschern bei zerebraler Ischämie

Auffällige Begleiterscheinungen der zerebralen Ischämie sind die starke Depolarisation neuronaler und glialer Zellmembranen, die exzessive intrazelluläre Anreicherung sowohl von Calcium- (Ca2+)i als auch von Natriumionen (Na+)i, und ein bedeutender Verlust von intrazellulären Kaliumionen (K+)i. Endergebnis dieser Ionenbewegungen ist eine exzessive Freisetzung von Neurotransmittern wie Glutamat und GABA und letztlich der Zelltod. Während die Beteiligung von ligandgesteuerten Ionenkanälen, Ca2+ Kanälen und Na+ Kanälen ausführlich untersucht worden ist, wurde anderen Ionenkanälen und den Ionenaustauschern bisher wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Die Aktivität eines Ionenaustauschers oder Kotransporters ist von den Ionengradienten über die Zellmembran und damit auch der Aktivität weiterer Transporter abhängig (Abbildung 1). Die Austauscher und Transporter sind wichtig für die Ionen-, pH- und Volumenhomeostase und für die Aufnahme von Substraten. Wir untersuchen ob, wie und in welchem Zeitfenster Transporter eine ischämieinduzierte neuronale Schädigung beeinflussen.

Abbildung 1

Einfluss von K-ATP Kanälen auf ischämische Schädigungen

ATP-regulierte Kaliumkanäle (K-ATP Kanäle) sind zu einem interessanten Zielobjekt von Untersuchungen zur Pathophysiologie der Neurodegeneration geworden. Man nimmt heute an, dass K-ATP-Kanalöffner ischämieinduzierte Hirnschäden verringern können und dass sie eine Präkonditionierung herbeiführen, an der die Mitochondrien beteiligt sind. Wegen der begrenzten Verfügbarkeit subtypspezifischer Substanzen ohne eine Wirkung auf die mitochondrialen K-ATP Kanäle konnte diese Hypothese bisher jedoch nicht hinreichend untersucht werden. Mittels neuer Substanzen, die spezifisch auf die plasmalemmalen K-ATP Kanäle wirken, wollen wir klären, ob die Aktivierung dieser Kanäle ausreicht, um das neuronale Überleben nach cerebraler Hypoxie oder Ischämie zu verbessern.

Abbildung 2

Referenzen:

Martínez-Sánchez M, Striggow F, Schröder UH, Kahlert S, Reymann KG, Reiser G. (2004) Na+ and Ca2+ homeostasis pathways, cell death and protection after oxygen–glucose-deprivation in organotypic hippocampal slice cultures. Neuroscience 128: 729-740

Wilhelmi E, Schröder UH, Benabdallah A, Sieg F, Breder J, Reymann KG. (2002) Organotypic brain-slice cultures from adult rats: approaches for a prolonged culture time. Alternatives to laboratory animals : ATLA 97: 275-283

Breder J, Sabelhaus CF, Opitz T, Reymann KG, Schröder UH (2000) Inhibition of different pathways influencing Na+ homeostasis protects organotypic hippocampal slice cultures from hypoxic/hypoglycemic injury. Neuropharmacology 39:1779-1787

Schröder UH, Breder J, Sabelhaus CF, Reymann KG. (1999) The novel Na+/ Ca2+ exchange inhibitor KB-R7943 protects CA1 neurons in rat hippocampal slices against hypoxic/hypoglycemic injury. Neuropharmacology 38: 319-321